İlaçların emildikten sonra karaciğerden geçerken mikrozomal enzimler tarafından metabolize edilmesidir.

Karaciğerden ilk geçiş sırasında fazla eliminasyona uğrayan ilaçlar, genellikle lipofilik ilaçlardır (steroidler gibi). Lipofilik ilaçların absorbsiyonu fazladır, fakat karaciğerden ilk geçiş sırasında büyük oranda yıkıldıkları için sistemik biyoyararlanımları o kadar yüksek değildir.

Enzim indüksiyonu ile presistemik eliminasyon artabilir. Absorbsiyonla doğru orantılıdır. Absorbsiyonun artması durumunda presistemik eliminasyon da artar.